Ⅰ. INTRODUCTION
EBV-양성 점막피부궤양(EBV-positive mucocutaneous ulcer; EBVMCU)은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 환자에 대하여 고령에 의한 면역저하, 혹은 기저 면역질환으로 인한 의인성 면역억제 상태에서 발병하며, 2010년 Dojcinov et. el이 구강/구인두, 피부, 위장관에 국한 된 궤양성 병변에 대하여 독특한 임상병리학적 범주로 소개하 면서 알려졌다1).
구강내 EBVMCU는 구강 내 경계가 잘 지어진 국소 궤양부 위로 관찰되며, 조직학적으로 궤양성 점막표면 하방으로 EBV- 양성의 이형성 B 세포들이 다양한 크기 및 Hodgkin-Reed Sternberg와 비슷한 형태로 침윤하는 EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종(EBV-positive diffuse large B cell lymphoma) 과 유사한 소견을 보이나, 병변이 국한된 임상적 양상, 분자유 전학적 차이 및 대부분의 경우 보존적 치료만으로도 자발적인 완전관해를 보인다는 점에서 2017년 WHO 분류 개정판에서 EBV-양성 림프증식성 질환과 대별하여 분류하였다2,3).
치료의 경우, 경과관찰 혹은 의학적 병력과 관련하여 면역 억제 요법 약제의 중단 등 보존적인 방법만으로도 경과가 좋 으나, 일부 병변이 지속적이며 국소적 범위에서 악화되는 사 례에서는 외과적 수술, 화학요법, 국소 방사선요법의 조합으 로 완전관해가 되었다고 보고되었다3,4,5).
본 증례보고는 면역억제 상태의 해소로 자발적인 회복을 보인 1건의 전형적인 구강 EBVMCU 증례와 조직병리적으로 는 EBVMCU의 소견을 보이나 하방 악골 침윤 및 골수염이 이환된 비전형적이며 공격적인 임상 양상을 보이는 증례 1건 을 소개하려 한다.
Ⅱ. CASE REPORT
1. Case 1
76세 여성 환자는 한달 전부터 좌측 상악 구개측 잇몸이 헐었다는 주소로 본원 구강악안면외과로 내원하였다. 의과 적 병력으로 고혈압, 류마티스 관절염, 골감소증, 지방간 병 력이 있었으며, 류마티스 관절염으로 약 3년간 면역억제제 (Methotrexate, Leflunomide) 투여중이였다. 신체진찰 시 좌 측 상악 제 2대구치의 구개측, 원심 부위의 경계가 비교적 분명한 약 20mm x 20mm 크기의 궤양성 병소를 확인할 수 있었으며, 치조골의 노출 소견 혹은 경부 임파절 비대소견은 보이지 않았다(Fig. 1A). 내원 당일 조직생검검사를 시행하 였다.
조직검사 결과, 궤양성 병소로 점막 하방에 단핵구성 염증 세포로 주로 구성된 밀도 높은 세포 침윤이 관찰되었다(Fig. 2A). 세포들은 크기가 큰 림프구성 세포와 중간 크기 및 작은 크기의 림프구와 조직구로 구성이 되어 있었다(Fig. 2B). 크기 가 큰 림프구성 세포들은 비정형 소견을 보였으며 호염기성의 뚜렷한 핵소체가 1-2개 있었다. 이 중에는 Reed-Sternberg like 형태를 지닌 세포들도 관찰되었다. 간혹, 세포자멸사 중 인 세포들도 섞여 있었다. 일부 혈관에는 병소 세포의 침윤이 관찰되었으나 점막 궤양 이외에 국소적인 조직 괴사는 없었다 (Fig. 2C). Epstein-Barr encoding region(EBER)에 대한 in situ hybridization(ISH)에서는 다수의 림프구성 세포들이 양 성을 나타냈다(Fig. 2D). 이로써 병소에 대한 EBV 감염을 추 정할 수 있었다. 병소에 대한 면역조직화학염색 결과, 크기가 큰 림프구성 세포들은 대부분 CD20(Fig. 2E), PAX5(Fig. 2F) 및 MUM1(Fig. 2G)에 양성이었으며(Fig 2E, 2F, 2G), CD10, c-Myc 및 BCL6에선 각각 일부 림프구에서만 국소적으로 양성 을 보였다. BCL2에선 음성을 보였다. Ki-67 labeling index는 90%였다. 반응성 T 림프구가 상당수로 병소의 내외부에 침윤 되어 있었다(Fig. 2H).
임상 소견과 조직학적 소견을 종합하여 EBVMCU로 진단하 였으며, 병력 청취 상 약물에 의해 유도된 면역억제 상태에서 기인한 것으로 판단하여 본원 류마티스내과 협진 하에 me- thotrexate 등 면역억제제의 투약을 중단하였다. 투약 중단 후 2주 뒤 병변 부위의 자발적인 이차치유가 일어나고 있는 것을 확인하였다(Fig. 1B). 면역억제제 중단 후 1달 뒤 구개점막의 이차치유가 완전히 이루어진 소견 확인하였으며 이후 환자 특 이할 만한 이상소견이 없어 치료를 종료하였다(Fig. 1C).
2. Case 2
80세 여성 환자는 일주일 전부터 좌측 하악 잇몸이 헐고 통증이 있다는 주소로 본원 구강악안면외과로 내원하였다. 의 과적 병력으로 고혈압, 심방세동, 뇌혈관 질환 병력 있으며 면역억제 상태를 유발할 만한 병력은 없었다. 신체진찰 시, 하악 좌측 측절치 부위에서 제 1대구치 범위의 협설측으로 광 범위한 화농성의 궤양성 병변을 확인되었으며, 환자는 촉진 및 식사 등의 자극 시에 통증을 호소하였다(Fig 3A). 경 부 임파절 촉진시 비대소견은 없었다.
조직검사 결과, 증례 #2 역시 궤양성 병소로 점막 하방에 단핵구성 염증세포의 침윤이 관찰되었다(Fig. 4A). 병소는 증 례 #1과 유사하게 크기가 큰 비정형 림프구성 세포들과 중간 크기 및 작은 크기의 림프구와 조직구로 주로 구성되어 있었 으며 종종 세포자멸사한 세포들도 관찰되었다(Fig. 4B). 궤양 주변에는 혈관에 대한 병소세포의 침윤이 일부 관찰되었다 (Fig. 4C). EBER에 대한 ISH에서 림프구성 세포들에 대한 양 성 소견을 확인할 수 있었다(Fig. 4D). 크기가 큰 비정형 림프 구성 세포들은 CD20(Fig. 4E), PAX5(Fig. 4F), CD30(Fig. 4G) 에 양성이었으며(Fig 4E, 4F, 4G), CD10과 ALK에는 음성이었 다. Ki-67 labeling index는 50%였다. 병소 주변부 및 중앙 일부에 반응성 T 림프구의 침윤이 관찰되었다(Fig. 4H).
이러한 병리 결과 및 표층 궤양이라는 임상 소견을 토대로 해당 병소는 EBVMCU로 진단하였다.
초진 내원 6개월 뒤 증상 악화되어 본과 재내원하였으며, 임상검사상 이환부위의 치은 및 점막 소실, 하순부위의 피하 농양, 괴사된 하악골의 노출 소견을 확인하였다(Fig 3B, C).
전신 양전자-단층 방출촬영영상 및 조영증강 흉부/복부 전 산화 단층영상 소견상 원발부위의 높은 Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) 섭취를 확인하였으며, 타 장기로의 이환소견, 림프 절병증 혹은 간비종대 소견은 없었다(Fig 5A). 경부/안면부 전산화 단층영상 소견상 광범위한 하악골의 협설측 골파괴 및 부골형성과 하순 피하부위의 농양소견을 확인하였다(Fig 5B, 5C).
국소마취 하 하악 전방부의 부골 적출술, 연조직 소파술을 시행하였으며 수술 시 염증 소견이 있었던 하순 아래 피부조 직의 구강-피부 누공의 형성을 확인하였다(Fig 6A,B).
조직검사 결과, 골 검체의 대부분은 완전 괴사된 골조직이었으 며, 골수 내부는 세균 집락, 호중구를 비롯한 다핵형 염증세포 및 적혈구로 차 있었다(Fig. 7A). 대부분의 검체에는 EBVMCU의 이환을 의심할만한 소견은 없었지만 일부 표층 골조직으로 추정 되는 부위에 골수 내 림프구성 침윤이 관찰되었다(Fig. 7B). 다수의 세포들은 EBER에 대해 양성이었다(Fig. 7C). 면역화학조 직염색 결과, CD20(Fig. 7D)과 CD30(Fig. 7E)에 양성인 세포들 이 다수 있었으며(Fig. 7D, 7E), 반응성 T 세포 침윤도 관찰되었다 (Fig. 7F). 특이하게도 괴사를 보이는 대부분의 골 검체와는 달리, EBVMCU의 골수 침윤이 관찰되는 골은 골표면이 약간 흡수된, 정상 피질골과 해면골이었다.
조직학적으로 EBVMCU에 준하는 조직 소견이었으나 골 침 윤을 보이는 공격적인 양상으로 인하여 EBV-양성 미만성 거 대 B 세포 림프종의 가능성을 완전히 배제할 수 없었다.
통상적인 구강 EBVMCU에서 관찰하기 어려운 정도의 공격 적이고 광범위한 골파괴 및 안면부 농양소견으로 B 세포 림프 종의 가능성을 염두에 두고 혈액내과와 협진을 진행하였다. 후장골극 부위의 골수검사상 골수 내 B세포 림프종의 이환을 의심할만한 소견은 없었으며, B림프구의 면역 글로불린 유전 자 재배열 검사를 통한 단클론성 증식여부(monoclonal proliferation) 결과는 음성이었다. Ann Arbor stage IAE로 병기설 정 하였으며, 본원 혈액내과에서 3회의 R-CHOP 화학치료요 법(Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Adriamycin, Prednisolone)을 시작하였다. 외래 추적관찰시 구강점막 부위 는 정상 회복중인 소견 보였으며, 하순 부위의 이차치유 양상 을 관찰하였다(Fig 8A, 8B).
Ⅲ. DISCUSSION
EBV는 타액을 통해 전파되며, 약 95%의 인구가 유년기에 감염되는 것으로 알려져 있으며, 대부분 무증상으로 잠복감 염을 하거나 감염성 단핵구증(Infectious mononucleosis)을 일으킨다. EBV는 바이러스 표면의 당단백질(gp350, gp42)과 B 림프구의 CD21수용체 및 II형 주조직 적합성 복합체(MHC class II)가 결합하여 특이적으로 B림프구를 감염시키며, EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종(EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 림프종모양 육아종증 (Lymphomatoid granulomatosis) 등의 B 림프증식성 질환과 관련되어 있으며, 면역 억제 상태의 숙주의 항상성 변화에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다1,3,6).
EBVMCU는 조직학적 측면에서 B 세포 이형성의 정도가 EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종(EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma)과 유사한 양상을 보이지만, 전신적 이환 없이 점막 부위에 한정되어 병변이 국소적으로 발현되며 대부분의 경우 보존적 치료만으로도 자발적인 완전관해를 보 인다는 점에서 2017년 WHO 분류 개정판에서 림프종과 대별 하여 질환을 분류하였다1,2).
EBVMCU는 주로 자가면역질환의 치료와 관련된 methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, TNF inhibitor 등의 약제에 의한 의인성의 면역억제상태 환자에서 가장 많이 발생 하나, 단순 고령자에서도 발생하며 드물게 장기/골수 이식환 자, HIV/AIDS 환자 등의 면역질환환자에서도 발병한다 3,7,8,11,12). 따라서 진단 및 치료계획 수립시 의학적 병력 청취가 매우 중요하다. 호발 부위는 구강 및 구인두 부위이며, 위장 관, 피부에서의 발병도 보고되고 있다13). 구강 및 구인두 부위 의 발병률이 높은 것은 EBV가 타액을 통해 분비되며 외부 자 극에 의한 국소 외상 혹은 염증반응이 구강점막에 잘 생기기 쉽기 때문인 것으로 추정된다. EBVMCU 환자의 평균 연령은 60-70세의 고령이며, 여성에 우세한 것으로 보고되고 있다. 이 는 고령의 환자에게서 면역저하상태가 발생하며, 여성이 류마 티스 관절염과 같은 자가면역질환의 유병률이 조금 더 높은 것이 원인인 것으로 추정된다9,12).
임상소견상 구강내 경계가 비교적 명확한 점막 및 피부 궤 양을 보이며, 급성 괴사성 궤양성 치은염(Acute Necrotizing Ulcerative Gingivitis; ANUG), 약제관련 악골괴사(Medicationrelated osteonecrosis of the jaw; MRONJ), 편평세포암종 (Squamous cell carcinoma), 악성 타액선 종양, 림프종 등의 점막에 궤양을 보일 수 있는 구강 질환들과 감별이 필요하다.
조직학적으로 EBV-양성 B 세포와 혼합된 다형 염증성 침 윤물이 포함되어 산재되어 있으며, 세포 형태학적 특성상 Hodgkin/Reed-Sternberg 와 유사한 형태의 세포를 관찰된 다. 또한 중등도 이상의 B 세포 이형성을 지녀 EBV-양성 미 만성 거대 B 세포 림프종과의 감별진단이 필요하나 조직 소 견만으로 구분하는데 어려움이 있을 수 있다2,3). EBVMCU는 국소적으로 발병하며 상당수 보존적인 치료 또는 면역억제 상태의 회복만으로도 완전관해가 될 수 있기에, 조직학적으 로 EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종과 감별이 필요한 EBVMCU는 골수검사를 포함한 이학적 검사, 타 장기의 이환 여부 확인을 위한 영상 검사를 포함한 전신검사를 참고하는 것이 도움이 된다. 분자유전학적으로, EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종은 면역글로불린 유전자 재배열검사 (IG-clonality PCR study; IG-H/IG-K)시 B 세포의 단클론성 증식을 확인할 수 있으나, EBVMCU의 경우, 절반 이상이 다클론성 결과를 보인다4,10).
EBVMCU의 치료는 단순 경과관찰 혹은 면역억제 상태의 해소의 보존적 치료만으로도 증상호전이 되는 경우가 대부분 이나, 국소적으로 증상이 악화가 되는 경우 수술적 치료, 국소 방사선 요법 및 Rituximab(anti-CD20 monoclonal antibody) 의 면역화학요법의 단독 혹은 병행으로 완전관해가 되는 문헌 보고들이 있다14,15). 증례 #1의 환자는 류마티스 관절염과 관 련된 면역억제 약제 투여 중이었으므로, 이를 중단하여 병변 이 호전되었고 치료를 종료하였다.
반면, 증례 #2의 환자의 EBV-양성 림프증식성 질환은 궤양 성 병소가 하악골의 표층에 국소 침윤한 경우로, 임상 및 영상 검사에서 일차적으로 병소의 광범위한 골 이환이 의심된 사례 였다. 이는 EBVMCU에서는 관찰하기 힘든 공격적인 양상으 로 EBV-양성 미만성 거대 B 세포 림프종을 의심할 수 있는 소견이었다. 그러나 심층적인 분석 결과, 악골의 표층에 국소 적으로 병소가 이환되었다는 점 외에 대부분의 골 용해성 병 변은 세균성 골괴사로 EBVMCU에 의한 치조골 노출 후 이차 적 감염에 의한 골수염으로 판단하였다. 하순 점막 부위의 병 변이 B 림프구성 침윤이 아닌 일반적인 호중구성 농양이라는 점이 이를 뒷받침하였다. 보통 EBVMCU는 면역억제성 원인 의 제거를 통해 치유를 기대할 수 있지만, 증례 #2의 환자는 면역억제의 원인이 교정이 불가능한 요인인 고령으로 추정된 상태였으며 이차감염으로 인한 골수염이 환자의 예후를 악화 시키고 있었으므로 EBVMCU의 빠른 치료를 위하여 화학요법 을 병행하였다.
증례 #2의 EBVMCU 병변의 공격적인 이환 양상은 질환 자 체가 지닌 공격성에 대한 예외적인 사례라기보다는, 병소가 이환된 부위(하악 치은)의 특수한 해부학적 위치와 교정 불가 능한 고령이라는 면역억제 요인 때문인 것으로 판단된다. 치 은은 하방에 치조골이 곧바로 위치한 얇은 연조직이며, 치조 골은 치아가 인접하고 있어 만성 치주염과 치수염 등 치성감 염 및 관리되지 않은 보철물에 의한 감염의 확산 위험이 존재 하는 해부학적 구조물이다. 따라서 혀, 볼점막, 구강저 등의 다른 구강 연조직에서는 예후가 양호한 궤양성 병변도 치은에 서는 골수염을 촉발할 수 있다. 마찬가지로 면역억제의 원인 이 불분명하거나 제거가 어려운 치은의 EBVMCU는 치은에만 국한되지 않고 이차적으로 골수염을 유발할 수 있는 위험이 있다. 골수염은 상악골보다 하악골에서 호발하며, 특히 증례 #2에서와 같이 고령의 환자의 경우 하악골의 혈류공급을 치은 하방의 골막에서 받기 때문에 상악골에 비해 골수염 발생에 취약하다16). 반면에 증례 #1의 병소는 상악골에 발생한 경우 로 치아들과는 다소 먼 구개측에 발생하여 감염의 위험이나 골수염으로 이환될 가능성이 떨어질 것이다. 그 외 EBVMCU 의 원인 요소인 면역억제제의 즉시 중단이 가능했다는 점이 병소의 골 침윤을 예방한 것으로 생각된다.
이 두 가지 사례들을 종합하였을 때, 고령을 비롯한 교정 불가능한 면역억제성 요인 (감염성 질환에 의한 면역억제, 면 역억제제를 중단하기 어려운 사유 등)을 지닌 환자가 치아 주 변의 치은, 특히 하악 치은에 EBVMCU가 발생하였을 때, 다른 EBVMCU 사례들처럼 자발적인 완화를 기대하기보다는 화학 치료에 의한 적극적인 개입을 고려하는 것이 환자의 예후에 더 좋을 수 있다.
Ⅳ. CONCLUSION
EBVMCU는 의인성 면역억제상태, 고령, 장기이식 환자 등 의 면역저하 환자에게 호발하는 구강 및 구인두 부위의 국소 적, 제한성 궤양성 병소로 관찰된다. 구강의 EBVMCU는 대체 로 면역억제성 요인이 해결된 후 자발적 완화를 기대할 수 있 으나, 면역억제성 요인의 제거가 어렵거나 불가능한 경우 보 다 적극적인 개입이 요구될 수 있다. 특히 골수염에 취약한 치아 주변의 하악골에 발생한 EBVMCU는 이차적 세균 감염 통로가 되어 광범위한 악골의 감염 및 괴사를 일으킬 수 있다. 이를 치료하거나 예방하기 위해 EBVMCU에 대한 화학치료를 조기에 고려할 수 있다. 악골에 침윤한 EBVMCU는 악성의 림 프증식성 질환과 감별이 어려우나 병소의 타 장기 이환 여부, 골수 검사, 분자유전학적인 면역글로불린 유전자 재배열검사 를 참고하여 감별할 수 있다.
