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ISSN : 1225-1577(Print)
ISSN : 2384-0900(Online)
The Korean Journal of Oral and Maxillofacial Pathology Vol.46 No.5 pp.75-82
DOI : https://doi.org/10.17779/KAOMP.2022.46.5.001

Bidirectional Association between Burning Mouth Syndrome and Depression Disorders

Hye Min Cho1), Hye Mi Choi2), Nam-Pyo Cho3)*
1)Laboratory of Emergency Medical Services, Biomedical Research Institute, Seoul National University Hospital
2)Department of Statistics, Research Institute of Applied Statistics, Jeonbuk National University
3)Department of Oral Pathology, School of Dentistry, Institute of Biodegradable Material, Institute of Oral Bioscience, Jeonbuk
National University
* Nam-Pyo Cho, Department of Oral Pathology, School of Dentistry, Institute of Biodegradable Material, Institute of Oral Bioscience, Jeonbuk National University, Deokjin-Gu, Jeonju-si, 54896, Korea Tel: +82-63-270-4026 Email: npcho@jbnu.ac.kr
August 24, 2022 September 7, 2022 October 14, 2022

Abstract


The purpose of this study was to determine the bidirectional association between burning mouth syndrome (BMS) and depression disorders. Methods: A total of 854 pairs of BMS and 58 999 pairs of depression disorders matched 1:1 for age and sex were analyzed using conditional logistic regression models, which were adjusted for potential confounding factors. Results: Bidirectional analysis found that BMS was associated with depression disorders (odds ratio=4.64, P < 0.001) and depression disorders was also significantly associated with BMS (odds ratio=2.97, P < 0.001). Conclusion: These findings indicate a significant bidirectional association between BMS and depression disorders. The odds ratios suggest that BMS is a stronger predictor for incidence of depression disorders than depression disorders predicting incidence of BMS. Given this retrospective cohort design, the mechanisms underlying the association between BMS and depression disorders are not directly analyzed. Therefore, further investigation are needed to analyze the causality between BMS and depression disorders.



구강작열감증후군과 우울장애의 양방향 연관성 분석

조 혜민1), 최 혜미2), 조 남표3)*
1)서울대학교병원 의생명연구원 응급의료연구실
2)전북대학교 자연과학대학 통계학과
3)전북대학교 치과대학 구강병리학교실

초록


    Ⅰ. INTRODUCTION

    구강작열감증후군(burning mouth syndrome, BMS)은 특 별한 구강병소나 전신질환과 관계없이 구강점막에서 지속되 는 통증이나 작열감(burning sensation)을 특징으로 하며, 이 에 따라 설통(glossodynia), 설작열감(glossopyrosis), 설통증 (glossalgia), 구강감각장애(oral dysesthesia) 등의 용어와 함 께 사용된다1). 구강 내 작열감은 지속적이고 자발적이며, 타 는 듯한 따가운 느낌과 매운 고춧가루에 의한 얼얼한 감각으 로 표현될 수 있고, 주로 혀의 전방 2/3, 경구개, 하순 점막에 서 많이 나타난다2). BMS의 유병률은 전체 인구의 0.7%에서 4.6%로 추정되며, 특히 중년 여성에서 흔하고, 지속적으로 증 가하는 추세이다3,4). BMS는 철, 엽산, Vit. B12의 결핍, 감염, 호르몬 변화, 국소적 자극, 당뇨 및 구강건조증 등 기질적 원 인이 확인되는 경우와 심인성(psychogenic) 기원의 2가지 경 우로 나눌 수 있다. BMS와 관련된 심리적 요인에는 불안, 건 강염려증, 경련, 피학대 반응 및 암공포증 등이 포함된다. 또 한 Laschelles은 BMS 환자 대부분에서 우울증 병력을 확인하 였으며5), Zucher와 Harris 또한 우울증이 BMS와 원인적으로 연관됨을 보고한 바 있다6,7).

    우울장애는 생물학적, 유전적, 환경적, 심리사회적(psychosocial) 요인들을 포함하는 다인자성의 질환군으로 주우울장애(major depressive disorder)와 기분변조(dysthymia)의 주요 아형을 포함한다8). 주우울증은 일상생활에서 2주 이상 지속되는 우울 감 또는 흥미나 즐거움이 상실된 경우이고, 기분변조는 만성적 이고 지속적인 경미한 우울증으로, 조 등은 한국에서 주우울증 의 유병률이 2001년 4.0%에서 2011년 6.7%로 증가 추세에 있다고 보고한 바 있다9).

    BMS와 우울장애는 둘 다 기질적 원인과 심리적 요인이 관 여하는 다인자성 질환군으로 흔히 동반 이환되지만, 두 질환 이 상호 발병에 있어서 일차 요인인지 또는 이차적 결과인지 명확하지 않으며, 이와 관련된 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성 분석이 현재까지 거의 보고된 바 없다. 이에 본 연구는 우리나라 국민건강보험공단 건강검진코호트(National Health Insurance Service-Health Screening Cohort, NHIS-HEALS)의 건강검진과 진료 정보를 분석하여 BMS와 우울장애 간의 상호 영향을 확인할 수 있다는 가설을 설정하고, 다변량 조건부 로지 스틱 회귀분석(multivariable conditional logistic regression analysis)으로 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성을 평가였다.

    Ⅱ. MATERIALSS AND METHODS

    1. 연구 자료

    본 연구는 NHIS-HEALS를 이용한 후향적(retrospective) 코 호트 분석으로, 2002~2003년 기준 40세에서 79세 사이의 국 민건강보험공단에서 제공하는 일반건강검진 수검자 약 515만 명 중 10%를 무작위 단순 추출한 514,794명을 대상으로 하였 다. NHIS-HEALS 데이터베이스에는 자격 및 소득정보, 과거 병력, 흡연/음주/비만/운동 등 생활습관, 신체계측 및 혈액 검 사 등의 주요 건강검진 결과와 2013년까지 총 12 년간의 병/ 의원 이용 내역 및 사망기록이 포함되어 있으며, 이들 자료는 익명화 및 비식별화 과정을 거쳐 개인 식별이 불가능한 상태 로 제공된다.

    본 연구계획은 전북대학교 생명윤리심의위원회의 승인 (JBNU 2021-03-007)을 획득하였다.

    2. 연구 대상

    NHIS-HEALS 참여자 중 2002년부터 2013년까지의 코호트 기간 동안 사망한 38,086명을 제외한 476,708명을 대상으로, 한국표준질병사인분류의 진료 상병명이 설통(K14.6)으로 한번 이상 처방된 1,241명과 우울장애(F32.0-F32.3, F32.8-F33.4, F33.8-F33.9, F38.0-F38.1, F38.8)로 한번 이상 처방된 69,535명 을 1차 연구대상자로 선정하였다. 1차 연구대상자 중 잔류효과 를 고려하여 2002년과 2003년에 설통 또는 우울장애 진료를 받은 연구대상자 142명과 10,414명을 각각 제외하였고, 결과 질환(event disease)의 예측 질환(factor disease)에 대한 영향을 배제하기 위해 예측질환에 선행하는 결과질환자(우울장애 – 245명, 설통 - 122명)를 연구대상에서 제외하였다. 추출된 실험 군에 대한 대조군은 2002년부터 2013년까지 설통 또는 우울장 애로 진료를 받은 이력이 없는 코호트 참여자를 1차로 선정한 후 성별과 연령을 고려하여 1:1 매칭으로 무작위 추출하였다.

    3. 변수의 정의

    1) 종속변수

    한국질병사인분류에 따라 설통과 동일하게 사용되는 혀작 열감과 통증성 혀의 용어를 고려하여 본 연구에서 설통을 BMS로 표기하였으며, 따라서 우울장애의 종속변수는 BMS이 고, BMS의 종속변수는 우울장애이다.

    2) 독립변수

    NHIS-HEALS에 포함된 137개의 보험 자격과 건강검진 항 목 중 BMS 및 우울장애와 관련될 수 있다고 판단된 다음의 범주형 및 연속형 독립변수를 본 연구분석에 포함하였다. 변 수들은 연구참여자들이 2002년과 2003년에 행한 신체검사의 기저 자료(baseline data)를 활용하여 범주형 변수 중 체질량 지수(body mass index, BMI, kg/m2)는 18.5 미만은 저체중, 18.5–22.9는 정상, 23.0–24.9는 비만, 25.0 이상은 고도비만으 로 구분하고, 소득분위는 0-2분위, 3-8분위, 9-10분위로 구분 하였다. 흡연은 비흡연, 과거흡연, 현재흡연(10 pack-years 미 만, 10-19 pack-years, 20 pack-years 이상으로 세분)으로 구분 하고, 음주는 비음주, 1-14 g/day, 15-48 g/day, 49 g/day 이상 으로 구분하였다. 또한 신체활동과 결핵, 간염, 간질환, 고혈 압, 심장질환, 뇌졸증, 당뇨 및 암에 대한 과거병력은 유/무로 구분하였다. 연속형 변수로는 이완기혈압, 수축기혈압, 헤모 글로빈, 식전혈당, 총콜레스테롤, gamma-glutamyltransferase( GGT), aspartate transaminase(AST) 및 alanine transaminase( ALT)를 포함하여 평가하였다.

    4. 통계 분석

    BMS 및 우울장애와 관련된 위험 요인들을 알아보기 위해 단변량 조건부 로지스틱 회귀분석(univariate conditional logistic regression analysis)을 적용하고, BMS와 우울장애의 발 병률은 연간 연구대상 100,000명을 기준으로 산출하였으며, 최종적으로 BMS와 우울장애의 양방향적 연관성을 알아보기 위해 단계적 선택(stepwise selection) 방법으로 다변량 조건 부 로지스틱 회귀분석을 수행하였다.

    통계학적 분석은 SAS software(Version 9.4, SAS Institute, Cary, NC, USA)를 이용하였으며, 신뢰구간은 95%, 유의수준 은 0.05로 설정하였다.

    Ⅲ. RESULTS

    1. BMS와 우울장애의 인구학적 특성

    BMS 환자군은 총 854명으로 평균연령은 56.2세이며, 남:여 비율은 1:1.86으로 여성의 비율이 높았다. 우울장애 환자군은 총 58,999명으로 평균연령은 54.4세이고, 1:1.66으로 여성의 비율이 높았다(Table 1).

    2. BMS 및 우울장애와 관련된 위험 요인들

    NHIS-HEALS에 포함된 137개의 보험 자격과 건강검진 항 목 중 BMS 및 우울장애와과 관련될 수 있다고 선택된 21개의 공변량(covariate) 중 P < 0.20 기준의 단변량 로지스틱 회귀 분석에서 연관성을 보인 경우는, BMS가 8개이고 우울장애가 17개였다. BMS와 관련된 공변량 중 비만, 신체활동, 흡연, 혈 압, 총콜레스테롤은 위험의 감소와 관련되었고, 소득분위, 암 병력은 위험의 증가와 관련되었다(Table 2). 또한 우울장애의 경우 BMI, 신체활동, 음주, 혈압, 총콜레스테롤은 위험의 감소 와 관련되었고, 소득분위, 흡연, 결핵 병력, 간질환 병력, 고혈 압, 뇌졸증 및 심장질환 병력, 당뇨 병력, 암 병력, 혈청 GGT 값은 위험의 증가와 관련되었다(Table 2).

    3. BMS와 우울장애의 발생률

    BMS 환자군과 대조군의 우울장애 발생률은 연간 100,000 명당 BMS 환자군이 12.42, 대조군이 3.05로 BMS 환자군에서 우울장애가 약 4배 더 발생되었다(Table 3). 우울장애 환자군 과 대조군에서의 BMS 발생률은 연간 100,000명당 우울장애 환자군은 0.26, 대조군은 0.09로 우울장애 환자군에서 BMS가 약 3배 더 발생되었다(Table 3).

    4. BMS와 우울장애의 양방향 연관성

    변수 선택의 기준을 P < 0.05로 적용하여 다변량 조건부 로지스틱 회귀분석을 수행한 결과, 우울장애는 BMI, 간질환 병력, 고혈압, 이완기혈압으로 보정하였고, BMS는 해당되는 공변량이 없었다(Table 4).

    BMS와 우울장애의 양방향 연관성에 대한 분석 결과, BMS 와 우울장애는 유의한 양방향의 연관성을 보였고, BMS의 경 우 우울장애에 대한 오즈비가 4.64로 우울장애의 BMS에 대한 오즈비 2.97보다 더 높은 연관성을 보였다(Table 4).

    Ⅳ. DISCUSSION

    본 연구의 주요 결과는 BMS와 우울장애가 상호간에 유의 한 영향을 미치며, 영향을 미치는 정도는 BMS가 우울장애에 미치는 영향이 좀 더 크다는 것이었다. 전 세계의 우울장애 발생빈도는 본 연구와 동일하게 중년 여성에서 1.7배 정도 호 발하는 것으로 보고되어 있다10). 우울장애의 남녀 간 발생빈 도 차이에 대한 기저 기전은 현재까지 명확하지 않으나, 호르 몬 차이를 포함한 생물학적 차이가 주된 요인이며, 일부 인종, 문화, 교육 및 사회경제적 요인들이 연관될 것으로 여겨진다. 특히, 호르몬의 영향은 estrogen의 감소 및 뇌 전반에서의 serotonin 1A 수용체 감소와 관련된다고 여겨진다11,12). 본 연구 에 사용된 NHIS-HEALS 데이터베이스는 40세에서 79세 사이 건강보험 자격유지자에 대한 자격, 진료 내역, 건강검진 결과 에 대한 정보를 포함하므로, 우울장애군의 estrogen 양과 serotonin 1A 수용체의 정도를 파악할 수 없으나, 중년의 여성에 서 호발하는 우울장애의 소견을 고려할 때, 갱년기 여성에서 의 estrogen 감소가 우울장애의 중요 요인이 될 수 있다고 판 단된다.

    본 연구에서 BMS의 인구학적 특성은 중년 여성에서 호발 한다는 이전의 연구13,14)와 유사하였으나, 여성에서 3배 내지 7배 호발하는 것으로 보고된 결과에 비해 1.9배로 다소 낮은 소견을 보였다. 이러한 성별비율의 차이는 본 연구의 BMS 선 택 기준이 국민건강보험 청구자료의 진료기록 상 KCD 질병분 류 코드인 K14.6을 토대로 하였고, 이는 설통, 혀작열감, 통증 성 혀의 용어를 포함하므로, BMS 범주 외에 외상에 의한 혀 손상 등 좀 더 포괄적인 혀의 통증성 병소가 포함된 결과로 판단된다. 그럼에도 불구하고, 본 연구에서 기존의 연구와 유 사하게 BMS가 중년의 여성에서 호발하는 이유는 폐경 후 estrogen 감소에 의한 통각과민 유발15)과 갱년기 스트레스, 불안 감, 우울증에 의한 코티솔의 분비 증가로 신경세포가 손상되 어 통증이 유발되는 기전16,17)과 관련된 것으로 보인다.

    단변량 로지스틱 회귀분석을 기반으로 BMS 및 우울장애의 잠재적 교란변수들의 보정을 통한 다변량 모델에서 BMS 환자 군의 경우 대조군에 비해 우울장애에 속할 위험비가 약 4.6배 (ORs=4.64, 95% CI 3.05-7.06) 유의하게 증가하였다. 또한 우 울장애 환자군의 경우 BMS에 속할 위험비가 약 3.0배 (ORs=2.97, 95% CI 2.29-3.83) 유의하게 증가하였다. 이러한 연구결과는 BMS와 우울장애가 상호간에 유의한 영향을 미치 며, 그 정도는 BMS가 우울장애에 미치는 영향이 반대의 경우 보다 좀 더 크다 할 수 있다.

    본 연구에서 보인 우울장애가 BMS에 미치는 영향은 심리적 장애가 통증 인지의 변조(modulation)나 신경 전달의 증가를 야기한다는 보고와 연관되며18-20), 이에 대한 기전은 만성적인 스트레스, 불안감, 우울증이 hypothalamic-pituitary-adrenal axis에 변화를 초래하여 당류코티코이드 수준에 변화를 가져 오고21), 비정상적인 코티솔에 의해 신경세포가 손상되어 통증 이 유발될 수 있다는 보고와 관련될 수 있다22).

    앞서 기술한 심리적 장애가 BMS에 영향을 미친다는 여러 보고와 달리, BMS가 불안장애 유발에 미치는 역할과 기전은 거의 보고된 바 없으나, BMS의 21%에서 심리적 문제가 상당 히 증가하고23), 대부분의 BMS 환자에서 중등도 내지 심한 수 준의 우울증이 존재한다고 보고된 바 있다24). 이와 관련하여 Taiminen 등은 약 80%에서 BMS에 선행하여 우울장애가 시작 됨을 보고하여 본 연구 결과와 유사한 소견을 보였다25). BMS 가 우울장애와 관련될 수 있는 기전으로는, 첫 번째 두 병소가 뇌의 낮은 도파민 활성과 같은 동일한 유전적 소인을 가질 수 있다는 것26,27), 두 번째 스트레스가 뇌에서의 도파민 방출을 감소시켜 정신질환과 통증을 야기할 수 있는 점28), 세 번째 BMS와 같은 만성 특발성 통증 자체가 정신질환의 증상일 수 있는 점29), 네 번째 만성 통증이 보상-교환 회로(reward-aversion circuitry)를 변화시켜 정신질환을 유발할 수 있는 점30) 등을 고려할 수 있다. 또한 BMS와 우울장애를 신체적이나 신 경정신과적 장애의 복합현상으로 봐야 한다는 주장31)도 있으 므로, 이러한 상호 연관성의 유의성을 증명하기 위해서는 BMS와 우울장애의 심도에 대한 조사, 조사 규모의 확대, 치료 에 따른 영향 평가 등이 추가로 요구된다.

    본 연구의 약점은 BMS와 우울장애에 대한 진단을 ‘설통’과 ‘우울장애’에 대한 질병분류기호의 상병기록을 근거로 함으로 써 진단의 정확성 및 증례가 축소될 수 있다는 점이다. 또한 BMS와 우울장애 발생에 영향을 줄 수 있는 교란인자들에 대 한 보정도 건강검진 항목 내 측정 결과만을 적용함으로써 그 결과가 제한적일 수 있다.

    본 연구의 강점은 BMS와 우울장애에 대한 양방향 연관성 을 장기간의 국가단위 코로트로 평가한 것으로, 국민건강보험 공단에서 제공한 코호트를 이용함으로써 최소한의 비용으로 분석을 진행할 수 있다는 것이다.

    Ⅴ. CONCLUSION

    BMS와 우울장애는 둘 다 기질적 원인과 함께 심리적 요인 이 관련된 다인자성 질환군으로, 지속적인 증가추세를 보이고 있다. BMS와 우울장애가 흔히 동반 이환되지만 두 질환이 상 호 발병에 있어서 일차 요인인지 또는 이차적 결과인지 명확 하지 않으며, 이를 밝히기 위한 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성 분석이 현재까지 국내·외 학술지에 거의 보고된 바 없다.

    본 연구에서 BMS와 우울장애 간의 양방향적 연관성을 알 아본 결과, BMS와 우울장애는 상호간에 유의한 연관성을 보 이며, BMS에 의한 우울장애의 발생 위험이 우울장애에 의한 BMS의 발생 위험 보다 더 높음을 알 수 있었다. 본 연구는 공공데이터 제공 정책에 따른 국민건강보험공단의 건강검진 코호트를 활용함으로써, BMS와 우울장애의 인과관계를 밝히 기 위한 제한이 있었으나, BMS와 우울장애 간의 양방향 연관 성 분석을 위한 통계적 방법 및 향후 심도 있는 역학적 연구를 위한 기초적 결과로 활용될 수 있을 것이다.

    Figure

    Table

    Demographic characteristics of participants with burning mouth syndrome and depression disorders

    Univariate conditional logistic regression analysis of the risk factors for burning mouth syndrome and depression disorders

    Incidence rate of events for burning mouth syndrome and depression disorders

    Bidirectional associations between burning mouth syndrome and depression disorders

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