Ⅰ. INTRODUCTION
구강작열감증후군(burning mouth syndrome, BMS)은 특 별한 구강병소나 전신질환과 관계없이 구강점막에서 지속되 는 통증이나 작열감(burning sensation)을 특징으로 하며, 이 에 따라 설통(glossodynia), 설작열감(glossopyrosis), 설통증 (glossalgia), 구강감각장애(oral dysesthesia) 등의 용어와 함 께 사용된다1). 구강 내 작열감은 지속적이고 자발적이며, 타 는 듯한 따가운 느낌과 매운 고춧가루에 의한 얼얼한 감각으 로 표현될 수 있고, 주로 혀의 전방 2/3, 경구개, 하순 점막에 서 많이 나타난다2). BMS의 유병률은 전체 인구의 0.7%에서 4.6%로 추정되며, 특히 중년 여성에서 흔하고, 지속적으로 증 가하는 추세이다3,4). BMS는 철, 엽산, Vit. B12의 결핍, 감염, 호르몬 변화, 국소적 자극, 당뇨 및 구강건조증 등 기질적 원 인이 확인되는 경우와 심인성(psychogenic) 기원의 2가지 경 우로 나눌 수 있다. BMS와 관련된 심리적 요인에는 불안, 건 강염려증, 경련, 피학대 반응 및 암공포증 등이 포함된다. 또 한 Laschelles은 BMS 환자 대부분에서 우울증 병력을 확인하 였으며5), Zucher와 Harris 또한 우울증이 BMS와 원인적으로 연관됨을 보고한 바 있다6,7).
우울장애는 생물학적, 유전적, 환경적, 심리사회적(psychosocial) 요인들을 포함하는 다인자성의 질환군으로 주우울장애(major depressive disorder)와 기분변조(dysthymia)의 주요 아형을 포함한다8). 주우울증은 일상생활에서 2주 이상 지속되는 우울 감 또는 흥미나 즐거움이 상실된 경우이고, 기분변조는 만성적 이고 지속적인 경미한 우울증으로, 조 등은 한국에서 주우울증 의 유병률이 2001년 4.0%에서 2011년 6.7%로 증가 추세에 있다고 보고한 바 있다9).
BMS와 우울장애는 둘 다 기질적 원인과 심리적 요인이 관 여하는 다인자성 질환군으로 흔히 동반 이환되지만, 두 질환 이 상호 발병에 있어서 일차 요인인지 또는 이차적 결과인지 명확하지 않으며, 이와 관련된 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성 분석이 현재까지 거의 보고된 바 없다. 이에 본 연구는 우리나라 국민건강보험공단 건강검진코호트(National Health Insurance Service-Health Screening Cohort, NHIS-HEALS)의 건강검진과 진료 정보를 분석하여 BMS와 우울장애 간의 상호 영향을 확인할 수 있다는 가설을 설정하고, 다변량 조건부 로지 스틱 회귀분석(multivariable conditional logistic regression analysis)으로 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성을 평가였다.
Ⅱ. MATERIALSS AND METHODS
1. 연구 자료
본 연구는 NHIS-HEALS를 이용한 후향적(retrospective) 코 호트 분석으로, 2002~2003년 기준 40세에서 79세 사이의 국 민건강보험공단에서 제공하는 일반건강검진 수검자 약 515만 명 중 10%를 무작위 단순 추출한 514,794명을 대상으로 하였 다. NHIS-HEALS 데이터베이스에는 자격 및 소득정보, 과거 병력, 흡연/음주/비만/운동 등 생활습관, 신체계측 및 혈액 검 사 등의 주요 건강검진 결과와 2013년까지 총 12 년간의 병/ 의원 이용 내역 및 사망기록이 포함되어 있으며, 이들 자료는 익명화 및 비식별화 과정을 거쳐 개인 식별이 불가능한 상태 로 제공된다.
본 연구계획은 전북대학교 생명윤리심의위원회의 승인 (JBNU 2021-03-007)을 획득하였다.
2. 연구 대상
NHIS-HEALS 참여자 중 2002년부터 2013년까지의 코호트 기간 동안 사망한 38,086명을 제외한 476,708명을 대상으로, 한국표준질병사인분류의 진료 상병명이 설통(K14.6)으로 한번 이상 처방된 1,241명과 우울장애(F32.0-F32.3, F32.8-F33.4, F33.8-F33.9, F38.0-F38.1, F38.8)로 한번 이상 처방된 69,535명 을 1차 연구대상자로 선정하였다. 1차 연구대상자 중 잔류효과 를 고려하여 2002년과 2003년에 설통 또는 우울장애 진료를 받은 연구대상자 142명과 10,414명을 각각 제외하였고, 결과 질환(event disease)의 예측 질환(factor disease)에 대한 영향을 배제하기 위해 예측질환에 선행하는 결과질환자(우울장애 – 245명, 설통 - 122명)를 연구대상에서 제외하였다. 추출된 실험 군에 대한 대조군은 2002년부터 2013년까지 설통 또는 우울장 애로 진료를 받은 이력이 없는 코호트 참여자를 1차로 선정한 후 성별과 연령을 고려하여 1:1 매칭으로 무작위 추출하였다.
3. 변수의 정의
1) 종속변수
한국질병사인분류에 따라 설통과 동일하게 사용되는 혀작 열감과 통증성 혀의 용어를 고려하여 본 연구에서 설통을 BMS로 표기하였으며, 따라서 우울장애의 종속변수는 BMS이 고, BMS의 종속변수는 우울장애이다.
2) 독립변수
NHIS-HEALS에 포함된 137개의 보험 자격과 건강검진 항 목 중 BMS 및 우울장애와 관련될 수 있다고 판단된 다음의 범주형 및 연속형 독립변수를 본 연구분석에 포함하였다. 변 수들은 연구참여자들이 2002년과 2003년에 행한 신체검사의 기저 자료(baseline data)를 활용하여 범주형 변수 중 체질량 지수(body mass index, BMI, kg/m2)는 18.5 미만은 저체중, 18.5–22.9는 정상, 23.0–24.9는 비만, 25.0 이상은 고도비만으 로 구분하고, 소득분위는 0-2분위, 3-8분위, 9-10분위로 구분 하였다. 흡연은 비흡연, 과거흡연, 현재흡연(10 pack-years 미 만, 10-19 pack-years, 20 pack-years 이상으로 세분)으로 구분 하고, 음주는 비음주, 1-14 g/day, 15-48 g/day, 49 g/day 이상 으로 구분하였다. 또한 신체활동과 결핵, 간염, 간질환, 고혈 압, 심장질환, 뇌졸증, 당뇨 및 암에 대한 과거병력은 유/무로 구분하였다. 연속형 변수로는 이완기혈압, 수축기혈압, 헤모 글로빈, 식전혈당, 총콜레스테롤, gamma-glutamyltransferase( GGT), aspartate transaminase(AST) 및 alanine transaminase( ALT)를 포함하여 평가하였다.
4. 통계 분석
BMS 및 우울장애와 관련된 위험 요인들을 알아보기 위해 단변량 조건부 로지스틱 회귀분석(univariate conditional logistic regression analysis)을 적용하고, BMS와 우울장애의 발 병률은 연간 연구대상 100,000명을 기준으로 산출하였으며, 최종적으로 BMS와 우울장애의 양방향적 연관성을 알아보기 위해 단계적 선택(stepwise selection) 방법으로 다변량 조건 부 로지스틱 회귀분석을 수행하였다.
통계학적 분석은 SAS software(Version 9.4, SAS Institute, Cary, NC, USA)를 이용하였으며, 신뢰구간은 95%, 유의수준 은 0.05로 설정하였다.
Ⅲ. RESULTS
1. BMS와 우울장애의 인구학적 특성
BMS 환자군은 총 854명으로 평균연령은 56.2세이며, 남:여 비율은 1:1.86으로 여성의 비율이 높았다. 우울장애 환자군은 총 58,999명으로 평균연령은 54.4세이고, 1:1.66으로 여성의 비율이 높았다(Table 1).
2. BMS 및 우울장애와 관련된 위험 요인들
NHIS-HEALS에 포함된 137개의 보험 자격과 건강검진 항 목 중 BMS 및 우울장애와과 관련될 수 있다고 선택된 21개의 공변량(covariate) 중 P < 0.20 기준의 단변량 로지스틱 회귀 분석에서 연관성을 보인 경우는, BMS가 8개이고 우울장애가 17개였다. BMS와 관련된 공변량 중 비만, 신체활동, 흡연, 혈 압, 총콜레스테롤은 위험의 감소와 관련되었고, 소득분위, 암 병력은 위험의 증가와 관련되었다(Table 2). 또한 우울장애의 경우 BMI, 신체활동, 음주, 혈압, 총콜레스테롤은 위험의 감소 와 관련되었고, 소득분위, 흡연, 결핵 병력, 간질환 병력, 고혈 압, 뇌졸증 및 심장질환 병력, 당뇨 병력, 암 병력, 혈청 GGT 값은 위험의 증가와 관련되었다(Table 2).
3. BMS와 우울장애의 발생률
BMS 환자군과 대조군의 우울장애 발생률은 연간 100,000 명당 BMS 환자군이 12.42, 대조군이 3.05로 BMS 환자군에서 우울장애가 약 4배 더 발생되었다(Table 3). 우울장애 환자군 과 대조군에서의 BMS 발생률은 연간 100,000명당 우울장애 환자군은 0.26, 대조군은 0.09로 우울장애 환자군에서 BMS가 약 3배 더 발생되었다(Table 3).
4. BMS와 우울장애의 양방향 연관성
변수 선택의 기준을 P < 0.05로 적용하여 다변량 조건부 로지스틱 회귀분석을 수행한 결과, 우울장애는 BMI, 간질환 병력, 고혈압, 이완기혈압으로 보정하였고, BMS는 해당되는 공변량이 없었다(Table 4).
BMS와 우울장애의 양방향 연관성에 대한 분석 결과, BMS 와 우울장애는 유의한 양방향의 연관성을 보였고, BMS의 경 우 우울장애에 대한 오즈비가 4.64로 우울장애의 BMS에 대한 오즈비 2.97보다 더 높은 연관성을 보였다(Table 4).
Ⅳ. DISCUSSION
본 연구의 주요 결과는 BMS와 우울장애가 상호간에 유의 한 영향을 미치며, 영향을 미치는 정도는 BMS가 우울장애에 미치는 영향이 좀 더 크다는 것이었다. 전 세계의 우울장애 발생빈도는 본 연구와 동일하게 중년 여성에서 1.7배 정도 호 발하는 것으로 보고되어 있다10). 우울장애의 남녀 간 발생빈 도 차이에 대한 기저 기전은 현재까지 명확하지 않으나, 호르 몬 차이를 포함한 생물학적 차이가 주된 요인이며, 일부 인종, 문화, 교육 및 사회경제적 요인들이 연관될 것으로 여겨진다. 특히, 호르몬의 영향은 estrogen의 감소 및 뇌 전반에서의 serotonin 1A 수용체 감소와 관련된다고 여겨진다11,12). 본 연구 에 사용된 NHIS-HEALS 데이터베이스는 40세에서 79세 사이 건강보험 자격유지자에 대한 자격, 진료 내역, 건강검진 결과 에 대한 정보를 포함하므로, 우울장애군의 estrogen 양과 serotonin 1A 수용체의 정도를 파악할 수 없으나, 중년의 여성에 서 호발하는 우울장애의 소견을 고려할 때, 갱년기 여성에서 의 estrogen 감소가 우울장애의 중요 요인이 될 수 있다고 판 단된다.
본 연구에서 BMS의 인구학적 특성은 중년 여성에서 호발 한다는 이전의 연구13,14)와 유사하였으나, 여성에서 3배 내지 7배 호발하는 것으로 보고된 결과에 비해 1.9배로 다소 낮은 소견을 보였다. 이러한 성별비율의 차이는 본 연구의 BMS 선 택 기준이 국민건강보험 청구자료의 진료기록 상 KCD 질병분 류 코드인 K14.6을 토대로 하였고, 이는 설통, 혀작열감, 통증 성 혀의 용어를 포함하므로, BMS 범주 외에 외상에 의한 혀 손상 등 좀 더 포괄적인 혀의 통증성 병소가 포함된 결과로 판단된다. 그럼에도 불구하고, 본 연구에서 기존의 연구와 유 사하게 BMS가 중년의 여성에서 호발하는 이유는 폐경 후 estrogen 감소에 의한 통각과민 유발15)과 갱년기 스트레스, 불안 감, 우울증에 의한 코티솔의 분비 증가로 신경세포가 손상되 어 통증이 유발되는 기전16,17)과 관련된 것으로 보인다.
단변량 로지스틱 회귀분석을 기반으로 BMS 및 우울장애의 잠재적 교란변수들의 보정을 통한 다변량 모델에서 BMS 환자 군의 경우 대조군에 비해 우울장애에 속할 위험비가 약 4.6배 (ORs=4.64, 95% CI 3.05-7.06) 유의하게 증가하였다. 또한 우 울장애 환자군의 경우 BMS에 속할 위험비가 약 3.0배 (ORs=2.97, 95% CI 2.29-3.83) 유의하게 증가하였다. 이러한 연구결과는 BMS와 우울장애가 상호간에 유의한 영향을 미치 며, 그 정도는 BMS가 우울장애에 미치는 영향이 반대의 경우 보다 좀 더 크다 할 수 있다.
본 연구에서 보인 우울장애가 BMS에 미치는 영향은 심리적 장애가 통증 인지의 변조(modulation)나 신경 전달의 증가를 야기한다는 보고와 연관되며18-20), 이에 대한 기전은 만성적인 스트레스, 불안감, 우울증이 hypothalamic-pituitary-adrenal axis에 변화를 초래하여 당류코티코이드 수준에 변화를 가져 오고21), 비정상적인 코티솔에 의해 신경세포가 손상되어 통증 이 유발될 수 있다는 보고와 관련될 수 있다22).
앞서 기술한 심리적 장애가 BMS에 영향을 미친다는 여러 보고와 달리, BMS가 불안장애 유발에 미치는 역할과 기전은 거의 보고된 바 없으나, BMS의 21%에서 심리적 문제가 상당 히 증가하고23), 대부분의 BMS 환자에서 중등도 내지 심한 수 준의 우울증이 존재한다고 보고된 바 있다24). 이와 관련하여 Taiminen 등은 약 80%에서 BMS에 선행하여 우울장애가 시작 됨을 보고하여 본 연구 결과와 유사한 소견을 보였다25). BMS 가 우울장애와 관련될 수 있는 기전으로는, 첫 번째 두 병소가 뇌의 낮은 도파민 활성과 같은 동일한 유전적 소인을 가질 수 있다는 것26,27), 두 번째 스트레스가 뇌에서의 도파민 방출을 감소시켜 정신질환과 통증을 야기할 수 있는 점28), 세 번째 BMS와 같은 만성 특발성 통증 자체가 정신질환의 증상일 수 있는 점29), 네 번째 만성 통증이 보상-교환 회로(reward-aversion circuitry)를 변화시켜 정신질환을 유발할 수 있는 점30) 등을 고려할 수 있다. 또한 BMS와 우울장애를 신체적이나 신 경정신과적 장애의 복합현상으로 봐야 한다는 주장31)도 있으 므로, 이러한 상호 연관성의 유의성을 증명하기 위해서는 BMS와 우울장애의 심도에 대한 조사, 조사 규모의 확대, 치료 에 따른 영향 평가 등이 추가로 요구된다.
본 연구의 약점은 BMS와 우울장애에 대한 진단을 ‘설통’과 ‘우울장애’에 대한 질병분류기호의 상병기록을 근거로 함으로 써 진단의 정확성 및 증례가 축소될 수 있다는 점이다. 또한 BMS와 우울장애 발생에 영향을 줄 수 있는 교란인자들에 대 한 보정도 건강검진 항목 내 측정 결과만을 적용함으로써 그 결과가 제한적일 수 있다.
본 연구의 강점은 BMS와 우울장애에 대한 양방향 연관성 을 장기간의 국가단위 코로트로 평가한 것으로, 국민건강보험 공단에서 제공한 코호트를 이용함으로써 최소한의 비용으로 분석을 진행할 수 있다는 것이다.
Ⅴ. CONCLUSION
BMS와 우울장애는 둘 다 기질적 원인과 함께 심리적 요인 이 관련된 다인자성 질환군으로, 지속적인 증가추세를 보이고 있다. BMS와 우울장애가 흔히 동반 이환되지만 두 질환이 상 호 발병에 있어서 일차 요인인지 또는 이차적 결과인지 명확 하지 않으며, 이를 밝히기 위한 BMS와 우울장애 간의 양방향 연관성 분석이 현재까지 국내·외 학술지에 거의 보고된 바 없다.
본 연구에서 BMS와 우울장애 간의 양방향적 연관성을 알 아본 결과, BMS와 우울장애는 상호간에 유의한 연관성을 보 이며, BMS에 의한 우울장애의 발생 위험이 우울장애에 의한 BMS의 발생 위험 보다 더 높음을 알 수 있었다. 본 연구는 공공데이터 제공 정책에 따른 국민건강보험공단의 건강검진 코호트를 활용함으로써, BMS와 우울장애의 인과관계를 밝히 기 위한 제한이 있었으나, BMS와 우울장애 간의 양방향 연관 성 분석을 위한 통계적 방법 및 향후 심도 있는 역학적 연구를 위한 기초적 결과로 활용될 수 있을 것이다.
