Ⅰ. INTRODUCTION

비스포스포네이트(Bisphosphonate, BP)는 파골세포의 골 흡수를 억제하는 대표적 약제로 알려져 있다^[1]. 이런 효과 때 문에 BP는 골 흡수와 연관된 질병, 특히 골다공증, 파제트 병 이나 악성종양의 골 전이 등의 치료에 널리 사용되고 있다^[2].

BP는 질소의 포함 유무로 분류된다. 질소가 없는 BP는 빠 르게 대사가 되는 반면, 질소가 있는 BP는 효능이 더 강하고 대사가 되지 않는다. 질소 성분은 약물의 대사 과정을 저해하 여 지속적인 효과를 유도한다. BP를 세대별로 분리하면 첫 번째 세대는 질소 성분을 함유하지 않은 것으로 clodronate, etidronate와 tiludronate 등이 있다. 두 번째와 세 번째 세대는 질소 성분을 함유하고 있다. 대표적으로 alendronate, risedronate, ibandronate와 zoledronate가 있다. Alendronate, pamidronate, zoledronate와 같은 최근 세대의 BP는 골에 침착 되어 강한 효능을 나타낸다. 골에 침착된 BP는 회전 주기 동 안 매우 소량만이 순환계로 방출된다. 이에 따른 반감기는 수 년 정도로 추정된다. BP의 투여 방법은 경구 투여와 정맥 주 사로 구분된다. 경구 투여는 1%의 생체 이용률을 보이는 반 면, 정맥주사는 100%의 생체 이용률을 보인다. 경구투여 약물 로는 etidronate, tiludronate, alendronate, risedronate가 있으 며, 정맥주사 약물로는 pamidronate와 zoledronate가 있다. Ibandronate와 clodronate는 경구투여, 정맥주사 둘 다 가능 한 약물이다. 골다공증의 치료로 사용되는 BP는 주로 경구 투여로 이용한다. 반면, 다발성 골수종, 악성 종양의 골 전이 또는 고칼슘혈증 등에는 더욱 강력한 효능의 약제가 필요하기 때문에 정맥 주사를 이용한다^[3].

BP에 의한 골대사 억제는 임플란트의 골융합을 간접적으로 방해할 수 있다^[4]. 이는 bisphosphonates related osteonecrosis of jaw (BRONJ)를 야기할 가능성이 있다는 의미일 것이 다. 최근에는 조금 더 포괄적 용어로써 medication related osteonecrosis of jaw (MRONJ)라고 명명되었다. 아직까지 BP투 여가 임플란트 식립 성공 여부나 MRONJ 발생률에 어떤 영향 을 주는지에 대한 명확한 의견 일치는 없다^[5].

MRONJ는 난치성 골이 노출되는 질병이며 투여 용량 및 방 법에 관계없이 발생하는 것으로 알려져 있다. MRONJ로 진단 하려면 3가지 요건이 만족되어야한다. 첫 번째, BP나 denosumab 치료를 받은 경험, 두 번째, 악골에 방사선 치료를 받은 경험이 없어야 하며 MRONJ와 관련된 골 병소는 암세포의 악 골로의 전이와 조직검사를 통해 감별되어야 한다. 세 번째는 치조골이 구강 내, 악골 혹은 안면으로 8주 이상 연속적으로 노출되어야 한다. 혹은 골이 구외나 구내 누공으로 8주 이상 촉진될 수 있어야 한다^[6].

이번 증례 보고는 BP 투여 경험이 있는 두 명의 환자가 임플 란트 식립 후, 식립 부위 및 주변 부위에 불편감을 호소한 증례 를 소개한다. 한 환자는 골다공증 치료 목적으로 BP를 3년동안 경구 투여한 경우이며, 다른 환자는 혈액암을 치료하기 위해 임플란트 식립 전후 BP를 정맥 주사로 투여 받은 경우이다. 각 증례 별 치료의 방법과 결과에 대해 논의하고자 한다.

Ⅱ. CASE REPORT

1. Case 1

81세 여성이 2020년 9월 4일에 왼쪽 아래 어금니 부분의 통증을 주소로 전남대 치과병원 치주과에 내원하였다. 개인치 과의원에서 2020년 4월 22일에 #36과 #37을 발치하고 당일 즉시 임플란트를 식립하였다고 하였으며 통증은 내원 1주일 전인 2020년 8월 31일부터 시작되었다고 하였다. 개인 의원에 서 처방 받은 골다공증약을 3년간 1달에 한 번씩 경구 복용하 고 있는 상태였으며 2019년 12월부터 발치 및 임플란트 식립 을 위해 5개월 복용 중단하였다고 하였다.

구외 검사 결과는 특이 소견이 없었으며 구내 검사 결과, #36i와 #37i의 임플란트 동요도 없었으며, 통증을 호소한 왼쪽 하악 원심측에 종창을 동반하지 않은 압통과 누공이 존재하였 다. 누공을 따라 GP cone tracing한 결과 #37 임플란트 후방 발치된 부위로 연결되었다(Fig. 1a). 구강외과로 전원하여 파 노라마 사진을 촬영한 결과, 좌측 하악골 후방에 광범위한 골 경화와 #37i 원심 부위에 골병소가 있었다(Fig. 1b). 치근단 방사선 영상을 통하여 다시 한 번 위의 결과를 재확인하였다 (Fig. 1c). 임상 및 방사선학적 소견으로 BRONJ로 진단되었 다. 임상 검사 후 치료 계획은 투약 후 재소환 및 필요시 소파 와 박리술이었다. 항생제(오구멘틴 정, 일성신약㈜, 대한민국) 375mg을 하루 3회 14일간 경구 복용하도록 하였고 NSAID(캐 롤에프 정, 일동제약㈜, 대한민국)는 하루 3번 7일간 경구 복 용하도록 처방하여 2주 뒤 재소환하기로 하였다. 2020년 9월 18일 재내원하였을 때 처방 약 관련하여 부작용은 없었다고 하였다. 구내 검사 결과 #37i와 원심 부위 치조정에 관찰되었 던 누공은 폐쇄된 상태이며 흔적만 남아 있었다. 박리술은 염 증 이환 부위가 하치조신경관과 근접해 있어 술후 부작용이 있을 것으로 사료되어 보류하였다. 이에 따라 항생제(오구멘 틴 정, 일성신약㈜, 대한민국) 375mg을 4주간 하루 3회 추가 복용하도록 하고, 4주 뒤 다시 확인하기로 하였다. 2020년 10 월 16일 내원 결과 이상 소견은 없었다. 2020년 11월 9일 내원 하여 치근단 방사선 영상을 촬영한 결과 상태가 양호하여 치 료를 종료하고 전원된 치과에서 후속 치료를 받도록 다시 전 원하였다(Fig. 2).

2. Case 2

70세 남성이 오른쪽 아래 임플란트가 2주 전부터 흔들려서 다시 하고 싶다는 주소로 2021년 1월 5일에 전남대학교 치과 병원 치주과로 내원하였다. 5년 동안 고혈압을 앓고 있었으며 2006년 7월 30일에 혈액암으로 진단되어 zoledronate(조메타 레디 주, 한국노바티스, 스위스)를 정맥내 주사로 투여 받았으 며 2016년에 정맥내 투여를 종료하였다고 하였다. 내원 전까 지 6개월 간격으로 진통제, 신경치료제를 투약해왔으며 비흡 자였다. 개인치과의원에서 2013년 #47부위에 임플란트 식립, 2014년 #46부위에 임플란트를 식립하였고 2018년 #45 치아를 발치하였고, 2019년 #36, #37 부위에 임플란트를 식립한 치과 기왕력이 있었다.

임상 검사 결과 #45부위 협측 치은에 누공이 발견되었고 농이 배출되었다. #46i은 동요도가 매우 심하였으며 깊은 치 주낭 깊이를 보였고 삼출물이 나왔으며 환자는 교합 시 통증 이 있다고 하였다. 파노라마 방사선 영상에서 #46i 부위 골 소실이 임플란트 식립체 끝까지 진행되어 있었다. 해당 부위 의 골 흡수는 2018년에 찍은 파노라마사진과 치근단 방사선 영상에서도 확인할 수 있다(Fig. 3a and 3b). 이에 GP cone을 적용 후 치근단 방사선 사진을 촬영한 결과 누공 부위가 #46i 주변 골 소실 부위로 연결되어 있었다(Fig. 4a). 또한 9 mm의 골 소실과 임플란트 주위로 부골이 존재하였다. 파노라마 사 진 촬영 결과 #46i의 심한 골 소실과 주변골이 광범위하게 골 경화가 있었다(Fig. 4b). 이상 소견 하에 #46i 임플란트 주위 염 및 골수염으로 진단되었고 구강악안면외과로 의뢰되었다. 2021년 1월 7일 구강악안면외과에서 추가 문진 결과 2015년 혈액암 치료를 하는 과정에서 자가조혈모세포 시술, 항암화 학요법과 방사선치료를 받았고 5년이상 경과하여 6개월 간 격으로 후속 조치하고 있음을 확인하였다. 2006년 7월 30일 zoledronate(조메타레디 주, 한국노바티스, 스위스)를 주사 투 여 받음을 확인할 수 있었다. 타진 검사에도 반응하였다. 이상 소견 하에 구강악안면외과에서 임플란트주위염으로 진단하였 다. 이에 따라 #46i 임플란트와 염증 조직을 제거한 후 #45와 #46부위에 골이식한 후 임플란트 식립으로 진료 계획을 세웠 다. 그리고 당일 항생제(크라목신 주, 신풍제약㈜, 대한민국) 1.2g 정맥 주사하였다. 2021년 1월 18일에 내원하여 1월 7일 에 임플란트 제거된 부위의 봉합을 제거하였다. 파노라마 영 상 촬영 결과 #45, #46부위에 중등도의 골 소실이 발견되었다 (Fig. 5). 2021년 4월 5일 #45와 #46부위에 임플란트가 식립되 었다. 임플란트 식립 후 파노라마 영상에서 임플란트 주변으 로 완벽한 골 치유 회복을 보이지 않았지만(Fig. 6), 4월 19일 에 다시 내원하여 봉합을 제거 시 확인한 결과 임플란트 주위 점막이 잘 치유되었다.

Ⅲ. DISCUSSION

이번 증례 보고는 BP의 경구투여 받은 환자에서 발치 후 즉시 임플란트 식립 3개월후 발치된 부위의 통증과 골 괴사를 보이는 경우, 그리고 혈액암으로 인해 BP를 정맥 투여받은 환자에서 시간이 경과한 후 임플란트 주변에 생긴 통증과 골 괴사를 보이는 경우에서 BRONJ의 위험요인과 치료에 대하여 소개하였다(Table 1).

Mendes 등에 따르면 BP복용 유무에 따른 임플란트 식립 실패율이나 주변부 골 소실의 차이는 없었다^[5]. 다만, 식립 과정에서 외과적 외상이 BRONJ를 야기할 가능성이 있다고 보고하였다. Ata-Alis 등은 2014년 2월까지 pubmed 데이터 기반으로 메타 분석을 한 결과 BP 복용이 임플란트 식립에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 증거가 부족하다고 결론 내 렸다[7]. 반면 임플란트 성공률 차이가 있음을 보고한 사례들도 있다^[8~10]. Kasai 등의 후향적 연구에 따르면 alendronate를 3년 이상 경구 투여한 환자들을 투여하지 않은 환자들과 비교 한 결과 임플란트 성공률이 각각 86%와 95%로 명확한 차이가 있음을 보고하였다. 임플란트 식립에 실패한 케이스에서 악골 괴사는 일어나지 않았다^[9]. 그러나 Picardo 등은 임플란트 식 립에 실패한 경우는 임플란트가 악골 괴사를 야기하는 경우였 거나, 괴사 부위에 포함 되어있는 경우였다고 보고하며, 임플 란트 주위염에 의한 BRONJ를 예방해야함을 강조했다^[11]. 장 기간 alendronate를 복용하는 경우 임플란트 주위 골에 심각 한 골 흡수가 발생함을 보고한 증례도 있다^[12]. 중년 여성의 경우 경구 BP를 복용한 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 임플 란트 실패의 가능성이 높다는 보고도 있다^[13]. De-Freitas 등은 체계적 문헌 고찰을 통해 BP 사용 이력이 있는 528명의 환자 (1330개의 임플란트)를 분석하여 BP 사용자에서 임플란트 실 패는 113건(8.49 %), 골 괴사는 78건(14.77 %)이었다고 하였 다[10]. 또한 하악에서 임플란트 상실이 더 많이 발생한다는 보 고들도 있다^[14~18].

여러 가이드라인에 따르자면 BP를 정맥주사하는 암환자의 임플란트 식립은 비적응증이지만 경구 복용하는 골다공증 환 자는 비적응증에 해당되지 않는다^[7]. BP를 정맥 주사한 경우와 경구 투여한 경우 BRONJ의 발생 빈도에 차이가 있었다. 미국 구강악안면외과학회(이하 AAOMS)에 따르면 BP를 정맥 주사 한 경우 악골 괴사 발생 확률은 0.8%~12%, Mavrokokki 등은 0.88%~1.15%라고 밝혔다^[19]. 경구 투여한 경우는 100,000명당 0.7명으로 알려졌다^[12]. 악골 괴사 환자 중 악성 골 전이를 이유 로 BP를 정맥 주사한 환자는 94%가 pamidronate나 zoledronic acid였다^[20]. 많은 논문들이 정맥주사가 경구 복용 보다 BRONJ 유발 사례가 많음을 보고하고 있으며, 경구 투여의 경우 발생 하더라도 경미하게 발생하며, 자발적 회복이 가능하다는 사례 도 있다^[21]. 이는 BRONJ의 발생률이 BP의 농도와 관련 있으며, 이점에 착안하여 후속 관찰을 해야함을 시사한다.

2014년 AAOMS에 따르면 BP복용의 일시적 중단이 BRONJ 를 예방할 수 있다는 발표가 일부 있었다. 그러나 효과에 대해 서는 논쟁 중이다. 대부분의 연구들은 약물 휴가(drug holiday) 즉, 일시적인 BP복용 중단이 침습적 치과치료에 의한 BRONJ 예방에 효과가 거의 없다고 주장한다. 이는 BP 약물이 뼈에 침착 되어 오랜 기간 동안 작용하는 특성과 관련이 있다. 즉, 짧은 기간의 중단으로 BRONJ의 예방을 기대하기는 어렵 다는 것을 시사한다. 게다가 일시적 중단에 의해 골 밀도가 감소하면 골다공증을 악화시켜 골절 위험을 증가시킬 수도 있 다. 골다공증 환자의 경우 BP 약물의 복용에 의한 BRONJ 발 병 가능성보다 BP복용을 중단함으로써 생기는 골절의 위험을 예방하는 것이 더 중요하다. 그럼에도 불구하고 BP를 4년 이 상 복용한 환자는 치과 치료 전에 2달 정도 복용을 중단할 것을 제안하고 있으며 특히 침습적인 치료 전에 내과의에게 자문할 것을 권장한다^[22].

BP 복용 환자의 악골 괴사는 자발적으로 일어날 수도 있지 만 구강악안면외과적 수술이 촉발시킬 수 있다고 알려져 있 다. 발치, 치주 수술, 근관 치료, 임플란트 수술 등이 그 예이 다. 하지만 이들 중 가장 주요한 촉발 원인은 발치로 알려져 있다^[3,23~25]. 즉, 발치 행위 자체가 복용 약물의 종류나 용량보 다 더 중요한 요소로 판단된다. 단, 저용량 투여되었을 경우에 는 발치와 BRONJ의 관련성이 낮았다. 그러나 발치를 하지 않 은 경우도 BRONJ가 발생할 수 있으며, 특히 발치를 하게 되는 대부분의 원인이 치주질환이나 치근단 질환임을 감안한다면 발치 전의 염증성 질환이 BRONJ의 중요 원인이라고 추정할 수 있다. 이는 발치를 연기했을 경우 골수염 관련 BRONJ의 발병 위험성을 증가시킬 수 있다는 결과를 보면 타당한 추론 으로 보여진다^[22].

결론적으로 단순한 발치 행위가 아닌 국소적 감염 및 치주 염이나 치근단 염증과 관련된 상황에서의 발치가 BRONJ에 위험 요소라고 생각할 수 있다. BRONJ stage 0이 만성 치주염 과 관련되어 있기 때문에 발치에 앞서 염증유발요소를 살피는 것이 발치 자체의 위험성보다 더욱 중요하다^[25].

최근 연구에 따르면 BP를 투여 중인 암환자나 골다공증 환 자가 구강 상태가 양호한 경우 임플란트 식립과 BRONJ 발병 의 관련성이 낮다고 알려져 있다^[11]. 임플란트와 관련하여 BRONJ가 촉발되는 경우는 크게 2가지다. 임플란트주위염이 발생 후 BP를 복용하는 경우, 혹은 BP 복용 중에 임플란트 식립으로 외과적 외상이 야기되는 경우다. 임플란트주위염이 없을 때 자발적으로 BRONJ가 생긴 경우는 없었다. 두 가지 중 어느 것이 더 주요 원인인지는 아직까지는 밝혀지지 않았 다^[11]. 또한 BRONJ의 발병 시기에 따라서도 분류할 수 있는데 식립 후 6개월 내에 발병하는 경우와 6개월 후에 발병하는 경우다. 전자는 수술과 관련이 있고 후자는 수술 후 약물 투여 와 관련된 것으로 추정할 수 있을 것이다^[11].

이를 토대로 임플란트 식립 또한 발치와 마찬가지로 식립 행위와 같은 침습적인 치료 자체도 위험요소지만, 임플란트주 위염과 같은 염증도 중요한 요소임을 추정할 수 있다. 따라서 임플란트를 식립하고 일정 기간 후 임플란트주위염과 같은 염 증 발생 시 BRONJ가 발생할 수 있음을 환자에게 미리 설명하 고 또한 구강위생관리에 대한 중요성을 설명하는 것이 중요할 것이다.