Ⅰ.서 론
골다공증은 인구의 고령화가 진행되며 점차 증가하는 질환 으로 뼈의 골절을 쉽게 유발하며 주로 여성에서 호발한다1). 일반적으로 골다공증은 폐경기 여성에서 피질골과 골소주의 광화정도에 영향을 미치며 그 치료의 중요성이 점차 강조되고 있다2). 비스포스포네이트(Bisphosphonate, BSP)는 골흡수 억 제 효과를 가지고 있어서 골다공증 치료를 위하여 흔히 처방 되는 약제로서 골밀도를 증가시켜 골절의 위험성을 줄이기 위 하여 주로 사용되며 파제트병, 악성종양의 골전이 등에서도 사용되어온 약제이다3,4). BSP는 두가지 그룹으로 분류할 수 있는데 질소기(nitrogen)를 포함하는 그룹이 그렇지 않은 그 룹보다 독성이 더 높다5). 질소기를 포함하는 BSP는 다른 치료 방법과 더불어 부정적인 골격성 질환의 치료에 폭넓게 사용되 고 있다6). 이것은 메발론산 경로(Mevalonate pathway)에 작 용하는 효소를 억제하여 파골세포의 활성과 기능을 억제하는 효과가 있다7).
BSP는 투약방법에 따라 분류될 수 있다. 경구 투여 약물이 나 정맥내 투여 약물에는 큰 차이점이 존재하는데 골다공증 과 같은 질환에 사용되는 BSP는 주로 경구 투여 되며 정맥내 투여 약물보다 비스포스포네이트와 연관된 악골괴사 (Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws, BRONJ) 의 발생 위험율이 낮다고 보고되고 있다8). 그 중에서 골다공 증 치료제로 가장 널리 사용되는 경구용 약물은 Alendronate 이며9,10) Residronate가 두 번째로 많이 사용되고 있다5,11). 정 맥내 투약 BSP는 악성 병증과 연관된 중증도에서 심도의 고칼 슘혈증이나 유방암, 다발성골수종, 고형종양 같은 골용해성 병소나 전이성병소에서 주로 사용되며 Palmidronate, Zoledronate 등이 있다12). BSP의 부작용으로는 위장관계 증 상, 신장 독성이나 급성기 반응 등의 가능성이 알려져 있으나 13), 2003년과 2004년 사이에 Marx 등은 암환자에서 발생한 부작용으로 비스포스포네이트 관련 악골괴사(BRONJ)를 보고 하였다3). BRONJ는 BSP을 장기간 투약한 환자에서 많이 나타 나며 구강내 골괴사, 동통, 감염 및 농양 형성 등을 특징으로 한다14). BRONJ는 임상적으로 드물게 나타난다고 알려져 있지 만 일단 발생하면 치료에 어려움이 있으므로 고위험군의 환자 에서는 더 많은 주의가 필요하다4). 이에 따라 2009년에 미국 구강악안면외과학회(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS)에서는 BRONJ의 발생위험, 예방 및 처치방법에 대한 최신지견을 정리하여 발표하였다. 여기에서는 악골 부위의 노출된 뼈가 8주이상 치유되지 않는 경우에 BSP를 사용한 이력이 있거나 투약 중인 환자에서 전에 악골에 방사선 치료를 받은 경력이 없는 경우를 BRONJ라고 정의하였다. 또한 BRONJ의 심화정도에 때라 0기에서 3기로 나누었다. 0기는 뼈가 괴사되어 있지는 않지만 비특이적 증상 을 호소하는 상태이며, 1기는 괴사된 뼈가 노출되어 있지만 증상 및 감염의 증거가 없는 상태, 2기는 괴사된 뼈가 노출되 어 있으면서 동통 및 감염의 증상이 있는 상태, 3기로 진행되 면 2기의 소견과 함께 괴사된 뼈의 노출 부위가 치조골을 넘 어 침범하거나 병적 골절을 동반하고 구강외 누공을 형성하는 단계이다15).
이 연구는 2008년부터 20012년까지 4년간 전남대학교 치 과병원를 방문한 환자 중 임상적, 방사선학적으로 BRONJ로 진단 받은 환자의 전자기록지와 방사선사진을 검토하여 BRONJ에 대한 임상적, 방사선학적 특징을 분석해 보고자 하 였다.
Ⅱ.연구대상 및 방법
이 연구는 2008년부터 20012년까지 4년간 전남대학교 치과 병원에서 임상적, 방사선학적 소견을 근거로 BRONJ로 진단받 은 27명의 환자를 무작위 추출하여 임상자료 검토 및 방사선 사진 검토를 시행하였다. 27명의 환자 중1명을 제외하고는 모 두 여성이었으며(여성 96.3%, 남성 3.7%), 평균 연령은 68.8±10.1세(47-88세)였다.
1.임상검사
임상검사는 전남대 치과병원 전자기록지(Electronic Medical Record)에 기록된 내용을 바탕으로 검토하였다. 필요한 경우 1,2 차 병원으로부터 작성된 진료의뢰서를 참고하기도 하였 다. 환자의 과거병력(Past Medical History)에서는 BSP 투약의 원인이 되는 질환에 관한 정보를 얻을 수 있었고, 과거력 (History of present illness)에서는 BRONJ의 원인이 되는 치과 치료의 종류에 관한 정보를 얻을 수 있었다. 임상검사에서는 다음의 사항들을 평가하였다.
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1) BRONJ 증상 발생 전 시행된 치과치료의 종류
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2) 비스포스포네이트 약물 투여의 원인이 되는 질환에 따른 치과치료의 비율
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3) 비스포스포네이트 약물 투여 여부에 따른 치과치료
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4) 치과치료와 증상발현 사이의 간격
2.방사선검사
방사선 검사는 파노라마방사선사진과 치과용 CBCT(Cone Beam Computed Tomography)를 이용하여 검토하였는데 다 음의 사항들을 평가하였다.
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1) BRONJ의 발병 위치와 골파괴 크기 병소의 크기는 PiViewSTAR® (INFINITT, South Korea) 프 로그램을 이용하여 폭과 높이를 측정하였다.
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2) BRONJ로 인한 악골의영향
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3) 골경화 양상을 보이는 병소에서 골파괴의 크기와 골경화 범위
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4) 병소의 하연과 하악관과의 위치 관계
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5) BRONJ의 상악동에 대한 영향
Ⅲ.연구 결과
1.임상검사
1)BRONJ 발생 전 시행된 치과치료의 종류
BRONJ 발생 전 시행된 치과치료의 종류로는 발치 18건 (66.7%), 임플란트 식립 2건(7.4%), 치주소파술 1건(3.7%), 치과 치료 없이 증상이 발현된 경우가 6건(22.2%)이었다(Table 1).
2)비스포스포네이트 투약의 원인이 되는 질환에 따른 치과 치료의 비율
27명의 BRONJ로 확진된 환자 중 골다공증으로 진단되어 치료받고 있는 환자는 20명(70.4%)이었고, 다발성 골수종환 자 3명(11.1%), 유방암 환자 4명(14.8%)이었다(Table 2).
3)비스포스포네이트 투약 여부에 따른 치과치료
BSP 투약기간은 3개월-120개월으로 다양하였고, 평균 투약 기간은 36.3개월이었다. 투약과 치과치료사이의 간격은 투약 중 치과치료를 한 경우가 17명(63%)이었고, 투약 중지 후 치 과치료를 받은 경우가 6명(22.2%) 치과치료 없이 증상이 발현 된 경우가 4명(14.8%) 이었다(Table. 3).
4)치과 치료와 증상발현 사이의 간격
치과치료와 증상발현 사이의 간격은 치과치료 후 직후부터 1개월 이내 발생이 14명(51.8%)으로 가장 많았으며 치과 치료 를 받은 지 1개월 이상부터 4개월 이내에 증상이 발현된 경우 가 5명(18.5%)으로 두번째로 많았고, 4개월 이상 지난 후에 증상이 발현된 경우와 증상이 없었던 경우가 4명(14.8%)이었 다(Table 4).
2.방사선 검사
1)BRONJ의 발병위치와 골파괴의 크기
다음의 방사선 검사에서는 병소의 발병위치와 평균크기를 분석해 보았다. 상악에서 발생한 경우가 16건(59.3%), 하악에서 발생한 경우가 10건(37%)이었고 상악과 하악에 동시에 발생한 경우가 1건 이었다. 골파괴의 평균 크기는 폭 22.8±11.8mm, 높이 14.2±5.8mm였다(Table 5-6).
2)BRONJ로 인한 악골의 영향
BRONJ로 인한 악골의 영향에 대해 알아보았다. 피질골 결 손을 보이는 경우가 16건 (59.3%), 해면골 결손이 관찰된 경 우가 18건 (66.7%), 골경화가 나타난 경우가 15건 (55.6%)이 었다. 골파괴가 존재하는 부위에서 부골이 발견되는 경우가 11건(40.7%)이었고, 염증성삼출물로 인해 골막이 거상되고 새로운 골이 형성되어 골표면에 평행하거나 볼록한 방사선 불 투과선을 나타내는 골막반응을 보이는 경우도 4건(14.8%)이 었다(Table 7, Figure 1-2).
3)골경화 양상을 보이는 병소에서의 골파괴의 크기와 골경화 범위
골경화를 보이는 15건의 경우에서 골파괴의 크기와 골경화 범위를 비교하였다. 파괴된 골의 평균 크기는 폭 25.8±11.8mm, 높이 13.7±4.0mm였다. 골경화 범위를 포함한 크기는 폭 32.9±12.4mm, 높이 17.5±4.4mm였다(Table 7-8).
4)골파괴부의 하연과 하악관과의 위치 관계
하악에 발생한 17건의 사례 중 전치부에 발생한 2건을 제외 한 15건(88.2%) 경우에서 병소의 하연과 하악관과의 위치 관 계에 대해 알아보았다. 하악관의 상연까지 병소가 위치한 경 우는 4건(26.7%)이었고 하악관 상연에서 5mm이상 떨어져 존 재하는 경우는 1건(6.7%) 하악관 상연 상방 1~5mm사이에 병 소가 존재하는 경우는 4건(26.7%), 하악관 하연까지 위치한 경우는 3건(20.0%), 하악관 하연 하방 1~5mm사이에 병소가 존재하는 경우는 1건(6.7%), 하악관하방5mm이상에 떨어져 존재하는 경우는 3건(13.3%)이었다(Table 9, Figure 3).
5)BRONJ로 인한 상악동의 변화
상악에 발생한 11건 의 경우 중 다음의 상악동 피질골 결함 은 7건(70%)에서 관찰되었다. 이는 다시 상악동염 4건 (57.1%), 구강상악동누공이 형성된 경우가 2건(28.6%), 상악 동천공의 경우가 1건(14.3%)으로 세분화 할 수 있었다(Table 10, Figure 4).
Ⅳ.고 찰
이 연구는 2008년부터 20012년까지 4년간 전남대학교 치과 병원를 방문한 환자 중 임상적, 방사선학적으로 BRONJ로 진 단 받은 환자의 전자기록지와 방사선사진을 검토하여 BRONJ 에 대한 임상적, 방사선학적 특징을 분석해 보고자 하였다.
이미 알려진 BRONJ의 위험인자로는 국소인자와 전신인자 를 들 수 있다. 국소인자에는 치아 발치 등을 비롯한 외과적 수술이나 임플란트 및 구강 내 수술 등이 있고 해부학적 요인 으로서 상악보다 하악에 호발한다고 알려져있다. 전신인자로 는 고령, 악성종양, 항암요법 등이 있다4). 이 연구에서도 이와 유사한 경향성이 있음을 알 수 있었다. 특히 발치와 BRONJ 간의 관계는 이전의 연구에서도 많이 연구되었음을 알 수 있 는데 한 연구에서는 BRONJ 환자 8명중 6명(75%)에서 발치 병력이 있음이 보고되었고16), 다른 연구에서도 발치와 관련된 병력이 40%로 가장 높게 나타났음이 보고되었다17). 이 연구 에서도 66.7% 사례에서 발치 병력이 있었음을 알 수 있었다. 특히 다발성 골수종 환자라 진단받은 3명의 환자에서 발치가 이루어진 경우가 3건이나 관찰되었다(Table 2). 한 연구에서 는 BSP 투약 중인 연령이 높은 다발성 골수종 환자의 경우에 서 발치를 시행한 경우 매우 높은 위험도로 골괴사가 나타났 음을 보고하였고 만족할만한 치료대안을 찾기 어렵기 때문에 발치 시 주의가 필요하다고 하였다18). 대부분의 과거 연구에 서 임플란트 식립이 BRONJ를 유발한다는 보고는 적지만 최근 의 증례에서는 드물지만 임플란트 치료와 관계된 BRONJ 증례 들이 알려지기 시작하였다19,20). 이들 연구에서는 BSP 투약 중 인 환자에서 임플란트가 금기는 아니지만 정맥주사 중이거나 위험인자를 가지고 있는 경우, 투약기간이 길수록, 고령일수 록, 스테로이드 투약환자의 경우 특별히 더 주의하여야 하고, 임플란트 주변골의 변화양상을 추적관찰 해야 하며 위생관리 를 위해 부착치은을 확보하는 등의 노력이 필요하다고 하였다 19). 또 다른 연구에서는 장기간 BSP을 투약하고 있는 환자에 서 임플란트 식립 시 조직치유양상의 문제점이 발생할 수 있 음을 강조하였는데, 이에 대한 처치로서 전신적 항생제의 투 약, local microbial mouthrinse의 사용, 그리고 손상부위에 대 한 적극적인 관리로 극복할 수 있으며, tetracycline 과 골이식 재의 혼합물 사용과 독소배출요법을 사용할 수 있다고 보고하 였다21). 그 밖에 이 연구의 63%의 환자에서 BSP을 투약 중에 외과적 시술이 시행된 것을 알 수 있었다(Table 3). 외과적 시술 전 BSP의 투약여부를 문진하는 것은 매우 중요한 절차임 에도 불구하고 많은 경우에 제대로 이루어 지지 않는다는 것 을 알 수 있었다. Cheng 등은 골다공증, 파제트 병, 유방암, 폐암, 다발성 골수종 등의 골질환의 유무와 함께 질소를 포함 하거나 포함하지 않는 BSP의 투약여부를 반드시 문진해야 한 다고 하였다22). 이 연구에서 치과 치료 후 직후부터 1개월 이 내에 증상이 발현되는 경우가 51.8%로 가장 많은 비율을 차지 하는 것은 가해진 치과치료에 의한 치조골의 복원력과 BRONJ 의 발병 양상과의 관계 때문인 것으로 생각된다(Table 4). 발 치 및 임플란트 식립에 의해서 가해진 치조골의 손상에는 정 상적인 치조골의 복원력보다 더 많은 복원력이 필요하게 되고 골에 침착 중인 비스포스포네이트 약물로 인해 골대사가 억제 되어 정상적인 골재생 능력에 문제가 생기게 되며 그 결과 골 괴사가 일어나게 되는 것이다 2).
이 연구에서 방사선 검사 결과 BRONJ의 발병률이 하악에 서 59.3%로 높게 나타났다. 이는 BRONJ가 골수염과 마찬가 지로 상악에서는 혈액공급이 풍부하고 복잡한 혈관망을 형성 하고 있기 때문에 하악에 비해 발생되는 경우가 드물다는 일 련의 연구결과와 일치했다23). 이 연구에서 BRONJ로 인한 악 골의 변화 중 두드러진 것은 해면골 결손이 66.7%, 피질골 결손이 59.3%, 골경화 양상이 55.6%, 부골의 존재가 40.7%로 보였다. 한 연구에서는 부골은 만성 골수염에서 주로 관찰되 는 특징 중의 하나로 BRONJ에서도 유사하게 나타나는 변화이 지만 골경화는 골수염에 비해 BRONJ에서 증가된다고 보고하 였다24). 또한 최근에 BRONJ에 관한 방사선학적 소견들이 많 이 발표되기도 하였다1,25). 한 연구에서는 하악에 발생한 골수 염의 CT영상을 분석하였는데 골경화와 해면골 결손이 가장 많이 관찰되었으며 피질골 결손, 골막반응, 골 두께의 변화, 피질골 비후, 부골의 순이었다고 보고하여 해면골 결손, 피질 골 결손, 골경화, 부골, 골막반응의 순을 보인 이 연구와는 조 금 차이점이 있었다26). 파노라마방사선사진을 분석한 다른 연 구에서는 발치와에서 사라지지 않는 치조백선을 가장 두드러 진 BRONJ의 증상이라고 하였고 다음으로 치조백선의 경화, 골용해 등을 보고하기도 하였다25). 이 연구에서 골경화의 폭 의 범위는 병소 보다 10.1mm 넓게 분포하였고, 높이는 3.8mm 넓게 분포하였다(Table 8). 이는 만성 염증의 영향에 의한 것으로 생각된다. 병소의 하연과 하악관과의 위치관계에 서는 하악구치부에 발생한 15건 중 11건으로 73.3%에서 하악 관의 상연 이상으로 침범한 것으로 나타났다(Table 9). BRONJ 환자의 증상과 치료에 있어서 하악관 신경손상여부를 확인하고 이에 대한 처치를 하는 것도 중요할 것이다. BRONJ 로 인한 상악동의 변화를 살펴보면 상악에 BRONJ가 발생한 경우에 70%로 높은 비율에서 상악동병소가 발생하였음을 보 여주었다(Table 10). 특히 이 연구에서 57.1%로 가장 높은 비 율을 보인 상악동염은 다른 연구에서 BRONJ와의 연관성이 보고되기도 하였는데27,28), 한 연구에서는 상악구치부 발치가 원인이 되어 발생한 BRONJ는 상악동염을 일으킬 수 있으며 만성 상악동염의 40%는 치성기원이라고 알려져 있다29). 급성 상악동염의 경우에는 생명을 위협하는 두개내 합병증으로 발 전 할 수 있으므로 보다 주의 깊은 처치가 필요하며 장기간 BSP을 투약하는 환자에 있어서 골개조 능력이 평가되지 않는 다면 보존적 치료를 하는 것을 추천하지만 심각한 상악동염은 즉각적인 배농 등의 처치가 필요하다고 한다28).
파노라마방사선사진과 CT 사진을 이용하여 BRONJ의 방사 선학적특징들을 세세하게 분류하려는 시도들이 있었으나 25,26,30) 각 연구마다 정의하는 기준이 일치하지는 않았다. 한 연구에서는 악골에 발생한 골수염을 진단하는 선학들의 연구 에서 사용된 골막반응, 피질골 비후, 골두께의 변화에 관한 명확한 영상진단학적 기준이 부족하다고 하였고 경조직 변화 뿐만 아니라 연조직 변화에 대한 세부적인 분류 또한 필요하 다고 하였다30). 그러므로 BRONJ의 단계를 고려한 파노라마방 사선사진 및 CT영상의 방사선학정 양상을 분석하는 더 많은 연구가 필요할 것이라 생각된다.
결론적으로, BRONJ의 예방을 위해서는 환자의 투약 병력 을 조사하는 것이 가장 중요하다고 생각된다. 또한 BRONJ로 인한 악골의 방사선학적 영향을 평가할 때 해면골 결손, 피질 골 결손, 골경화, 골막반응, 부골 등의 존재를 확인해야 하며 이들의 방사선학적 양상을 숙지하는 것이 도움이 된다.
